Eine der Ironien daran, dass Samuel Eto’o für den FC Barcelona spielt, ist, dass er ursprünglich zum Erzrivalen Real Madrid wechselte, der ihn sofort auslieh; Erst- bis Zweitligist CD Leganes; dann zum Erstligisten Espanyol, nachdem er nur ein Ligaspiel für Madrid absolviert hatte; und schließlich nach Mallorca. Beim letztgenannten Verein schnitt er so gut ab, dass sie ihn für einen Vereinsrekord verpflichteten und mit insgesamt 54 Toren zwischen 2000 und 2004 der beste Torschütze in der Geschichte des Vereins wurde.
Der kamerunische Stürmer unterschrieb nach einer Reihe von Verhandlungen zwischen Barcelona, Mallorca und Real Madrid, die eine Option auf ihn behalten hatten, beim FC Barcelona. Einerseits brauchte Madrid ihn nicht im Team, da sie mit Ronaldo und Raul bereits zwei Stürmer hatten; Andererseits wollten sie nicht, dass er für Barcelona spielt, einen Verein, der nach einem guten Stürmer suchte, um den Angriff zu festigen, nachdem es ihnen nicht gelungen war, sich mit Mittelfeldspieler Edgar Davids zu einigen, der die zweite Halbzeit verbracht hatte Saison 2003-2004 auf Leihbasis an den katalanischen Klub.
Mit Eto’o als Stürmer und Ronaldinho als offensivem Mittelfeldspieler erwies sich Samuel Eto’o schnell als gutes Preis-Leistungs-Verhältnis und erzielte in der Saison 2004–2005 insgesamt 24 Ligatore. Obwohl er dem FC Barcelona zum Meistertitel verhalf, verpasste er den Titel als bester Torschütze der La Liga nur knapp.
Bei den anschließenden Feierlichkeiten im Nou Camp hielt er jedoch eine Rede, in der er Real Madrid offen kritisierte und offenbar seiner Verbitterung darüber Luft machte, dass er vom Verein zugunsten einer Ausleihe übergangen worden war. Später musste er seine Aussage zurückziehen und sich entschuldigen.
Im darauffolgenden Jahr konnte Samuel Eto’o seine Ligabilanz verbessern und holte sich mit insgesamt 26 Toren knapp die „Pichichi“-Krone, nur ein Tor vor David Villa aus Valencia. Dank seiner starken Leistung auf dem Platz erzielte er außerdem sechs Champions-League-Tore und trug damit dazu bei, dass Barcelona das Finale gegen Arsenal erreichte. Er war stark in das Ergebnis verwickelt, da der Arsenal-Torhüter in den ersten 20 Minuten wegen eines Fouls gegen Eto’o vom Platz gestellt wurde; Da es Eto’o nicht gelang, den Ein-Mann-Vorteil auszunutzen, glich er in der 76. Minute nach einem Pass von Larsson aus und Belletti erzielte wenige Minuten später den Siegtreffer.
Aufgrund einer starken Saison wurde Samuel Eto’o zum dritten Mal in Folge mit dem Titel „Bester Stürmer der UEFA Champions League“ und „Bester afrikanischer Spieler“ ausgezeichnet.